深圳湾实验室传染病研究所 深圳湾实验室传染病研究所

发布时间：2026/06/05 10:00:24 分享至：

研究背景
博尔纳病毒（Borna disease virus 1, BDV）是一种高度致命、专门攻击神经系统的人畜共患病原体。该病毒主要在马、羊等哺乳动物中流行，其唯一已知的天然宿主是白齿麝鼩，并能跨物种感染人类，引发快速进展且极其严重的非化脓性脑膜脑脊髓炎，临床死亡率高达75%至100%。目前，全球尚无针对该病毒的特异性疫苗或获批的临床抗病毒药物。
作为一种独特的在宿主细胞核内完成复制的非分段负链RNA病毒（nsNSV），BDV主要依赖RNA聚合酶-磷蛋白复合物（L-P聚合酶复合物）执行基因组的复制与转录。值得注意的是，BDV拥有最精简的基因组，其L蛋白仅由1711个氨基酸组成（同类病毒普遍为2000–2300个氨基酸），是目前已知分子量最小的非分段负链RNA病毒聚合酶。这种高度精简分子架构的催化与调控机制，一直是该领域尚未阐明的重要科学问题。

成果概述
2026年5月28日，深圳湾实验室传染病研究所马军课题组在Cell Reports上发表题为 “Structural mechanism of Borna disease virus 1 RNA polymerase autoinhibition and suramin-mediated inhibition” 的研究论文。该研究利用冷冻电镜单颗粒分析技术，成功解析了博尔纳病毒RNA聚合酶在三种关键功能状态下的高分辨率结构：单独的L蛋白（2.83 Å）、L-P复合物（2.72 Å）以及结合抑制剂苏拉明（Suramin）的L-P-suramin复合物（2.78 Å）。结构信息揭示了该致命病毒的转录复制机器的结构基础，并首次阐明了其N端自抑制机制，并发现了广谱抗病毒药物苏拉明（suramin）独特的“三分子协同阻塞锁定”抑制模式，为靶向抗博尔纳病毒的药物理性设计提供了精准的结构蓝图。

核心研究亮点
1. 揭示了“极简”聚合酶的独特紧凑构架

结构分析显示，BDV L蛋白展现出高度紧凑的构型。尽管其N端催化核心在进化上高度保守，但其C端区域发生了显著的结构简化与功能退化。尤其是其类甲基转移酶（MTase-like）结构域，不仅序列大幅缩短，还缺失了经典的GxGxG基团和K-D-K-E催化四联体，导致其丧失了结合S-腺苷蛋氨酸（SAM）的能力及传统的甲基化催化活性。这种独特的极简架构，表明该病毒在进化过程中为了适应宿主细胞核内的复制环境，对其复制机器进行了高度的功能优化与压缩。

2. 首次发现自抑制元件的结构门控机制
在L-P-suramin复合物中，研究团队在聚合酶的模板进入通道内捕捉到一段清晰的额外电子密度。分析表明，这段由L蛋白N端前18个氨基酸残基构成的柔性片段，能够像塞子一样阻塞RNA模板进入通道，从而发挥“分子塞”般的自抑制作用。生化实验进一步验证了该机制：缺失该片段的截短体聚合酶活性较全长野生型提升了约4倍。这结果在分子层面上有力证明了该N端片段是聚合酶特异性的自抑制元件（Autoinhibitory Element，AIE），它作为“结构门控”开关调控着聚合酶活性，精密地调节病毒复制。

3. 阐明老药“苏拉明”独特的三分子协同抑制新机制
为了寻找有效的抗病毒先导化合物，团队通过生化酶活初筛与表面等离子共振（SPR）实验，证实广谱抗病毒药物苏拉明能够直接结合并强效抑制BoDV-1 L-P复合物的活性（IC50 =19.09 μM）。冷冻电镜结构清晰地显示，三个苏拉明分子在聚合酶的催化空腔内部紧密堆叠，等温滴定量热法（ITC）实验证实的结合化学计量比约为3.04，与该结构观察完美印证。结构分析表明，三个苏拉明分子堆积相互作用，在催化腔体中心组装成一个稳定的“三聚体堆叠体”。这一独特的“三聚体堆叠体”通过双重效应彻底瓦解酶的聚合功能：1）直接空间位阻：三分子苏拉明强力占据了催化活性中心，直接物理阻断了RNA模板和产物的进出路径；2）刚性构象锁定：三分子苏拉明同时与催化核心的五个子结构域发生广泛紧密交联。三维可变重构（3DVA）分析证实，结合苏拉明后，原本具备显著内在柔性的聚合酶催化核心被牢牢“锁定”在失活构象中，无法发生催化所需的结构重排。这种独特的“空间阻断+构象锁定”双重抑制机制，显著不同于苏拉明在新冠病毒、埃博拉病毒或诺如病毒聚合酶中表现出的结合与干预模式，刷新了对nsNSV聚合酶药物理性靶向抑制的深度认知。

总结与展望
本研究通过多状态高分辨率冷冻电镜结构，紧密结合酶活性与相互作用实验等功能验证，不仅绘制出了博尔纳病毒转录复制机器独特的极简结构特征，还首次揭示了其通过N端自抑制元件调控病毒复制的分子机制，深化了对这类致命神经病毒复制原理的理解。同时，本研究对老药苏拉明抑制机制的解密，为未来设计高生物利用度、低毒副作用的现代化靶向抗博尔纳病毒小分子药物理性设计勾勒出了极为精确的构型蓝图。

深圳湾实验室马军研究员为本论文通讯作者。助理研究员杨侃侃、客座学生吴海强、梁祖兴、研究助理邹俊伟为共同第一作者。冷冻电镜数据采集在深圳医学科学院（SMART）结构生物学平台完成，表面等离子体共振（SPR）分析在SMART生物技术中心样本制备与分析平台完成。本研究得到深圳湾实验室启动基金（No. 21330061）资助支持。 

文章全文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00540-1

文章来源 | 马军课题组