深圳湾实验室传染病研究所 深圳湾实验室传染病研究所

发布时间：2024/07/15 14:00:07 分享至：

2024年7月12日，病毒传染病课题组/太万博课题组与合作者在国际学术期刊Science Immunology《科学·免疫》在线发表了“Infection and chronic disease activate a systemic brain-muscle signaling axis”《感染和慢性疾病激活系统性大脑-肌肉信号轴》的研究论文。在该研究中，合作者基于感染及慢性疾病模型发现了首个独立于神经连接体（Connectome），由中枢神经系统的分泌性因子对肌肉生理功能的的直接调控机制。该研究为治疗神经系统疾病并发性肌无力，提供了重要潜在靶点，具有高度的科学意义和临床转化价值。

患有细菌性脑炎、长新冠和神经退行性疾病的病人，除脑部症状之外，其常病发有肌无力等运动器官症状。传统观点认为，神经炎症会诱发神经元凋亡，从而影响神经系统对肌肉的正常调控，因而出现肌无力症状。

研究人员借助果蝇，构建了大肠杆菌脑部感染模型。结果显示，细菌感染虽然在24小时内被迅速清除，且感染仅仅局限于大脑，但却可以诱发长期的肌无力症状，表现为运动失能、肌肉线粒体膜电位的丧失以及肌肉线粒体复合体酶活的降低（图1 A-D）。传统观点认为，大肠杆菌感染会激活IMD通路（人类TNF-a同源通路），促进包括抗菌肽在内基因表达上升，诱发神经元凋亡，进而导致肌无力的发生。结果表明，直接激活IMD通路，确实可以诱发运动失能，但并不会直接影响肌肉的生理功能（图1 E,F）。上述结果提示，细菌感染可能通过不依赖于“IMD-抗菌肽-神经元凋亡”的途径，直接影响肌肉生理功能。

图1

进一步研究显示，大肠杆菌感染，新冠病毒感染以及阿尔茨海默症等多种情况下，均会诱发大脑内ROS上调，激活JNK通路，促进Upd3（IL-6同源蛋白）表达并进入循环系统，最终作用于肌肉组织，激活JAK/STAT通路，导致肌肉细胞线粒体失能，最终呈现出肌无力的症状。该过程被命名为系统性“大脑-肌肉信号轴”。该机制不仅在疾病之间具有高度的一致性，且在哺乳动物中高度保守。研究人员利用腺病毒载体，在小鼠大脑中表达新冠蛋白ORF3a，从而诱导类似于长新冠的症状。ORF3a会诱发大脑内炎症风暴和神经元凋亡，促进包括IL-6等在内的炎性因子的上调（图2 A-F）。IL-6可穿透血脑屏障，诱发小鼠肌无力的发生（图2 G-J）。

图2

鉴于系统性“大脑-肌肉信号轴”物种和疾病间高度的保守型，因此，其为治疗神经系统疾病并发性肌无力，提供了统一的潜在靶点，具有高度的科学意义和临床转化价值。

该文章由Washington University in St. Louis的Aaron Johnson教授、清华大学基础医学院程功教授、深圳湾实验室传染病研究所太万博研究员、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所尹鑫研究员及复旦大学杨烁研究员共同担任通讯作者，圣路易斯华盛顿大学、清华大学、复旦大学、深圳湾实验室、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、NIH以及佛罗里达大学等主要机构通力协作，共同完成了该项研究。研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委、深圳湾实验室科研项目基金、云南省“程功专家工作站”、云南省科技厅创新团队项目、西南联合研究生院科技项目、新基石科学基金、腾讯基金科学探索奖等项目联合资助。

文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adm7908

文章来源 | 病毒传染病课题组/太万博课题组