讲座回顾｜传染病研究所专家讲座系列第二十四期（陈志伟教授）
2024年6月12日，深圳湾实验室传染病研究所特聘研究员刘洋邀请香港大学陈志伟教授参加传染病研究所系列讲座，并作题为“Isoformic PD-1 Regulates Human T and B cell Function”的学术报告。
在本期讲座中，陈志伟教授系统总结和分享了其从读博到回国后的研究工作。主要包括PD-1分子和其异构体的发现，以及该分子在肿瘤免疫和治疗中的作用，和潜在亟待解决的问题；并对基于异构体的抗体药物在艾滋病治疗中的应用进行了展望。
蛋白异构体是指来源相同，但由于mRNA的选择性剪切而产生的蛋白质，人体中的很多蛋白都存在这种现象。异构体会显著影响蛋白的功能，HIV在CCR5的辅助下有效感染，而当缺失32个碱基后的Δ32-CCR5异构体不能支持有效感染。在早期艾滋病起源研究中，陈教授发现红顶白眉猴（Red-Capped Mangabey）是猿猴免疫缺陷病毒（Simian Immunodeficiency Virus，SIV）的自然宿主。研究发现部分猴子先天携带有Δ24-CCR5，不支持需要借助CCR5的感染，包括HIV和SIV；进而病毒进化出利用CCR2作为辅助受体感染细胞。该研究揭示了异构体蛋白在艾滋感染中的重要功能。
预防性疫苗和病毒的持续性感染一直是艾滋病领域的两大问题，而PD-1是非常重要的免疫抑制剂分子。因此陈教授设计将可溶性 PD1和HIV GAG p24抗原融合，利用PD-1与其在树突状细胞上表达的配体结合，成功诱导出CD8+ T细胞和强大的抗GAG抗体滴度。在该项研究中，陈教授团队发现了全新的PD-1异构体：Δ42-PD1。进一步研究表明不管是急性还是慢性HIV病人中，Δ42-PD1在肠道γδ T细胞中的表达明显上升，发现Δ42-PD1可通过触发TLR4信号通路产生炎症因子进而促进先天粘膜损伤。动物模型也证明阻断Δ42-PD1或TLR4成功地降低了Δ42-PD1+γδ2细胞在体外诱导的细胞因子效应，以及人源化小鼠的粘膜病理效应。大多数HCC患者对PD-1 具有耐药性，陈教授团队发现某一种T细胞亚群不表达PD-1，但表达Δ42-PD-1，并与HCC严重程度呈正相关。该研究揭示了同构型PD-1介导的免疫抑制是HCC患者对PD-1阻断剂耐药的基础，同时验证了抗Δ42-PD-1抗体可用于HCC免疫治疗，Δ42PD-1可作为其它相关癌症的药物靶点。
HIV的预防感染和治疗一直是巨大的公共卫生危害。陈教授对PD-1异构体的研究，可以为HIV治疗的药物研发提供了强有力的理论支撑。
报告人简介：
陈志伟教授主要从事艾滋病、SARS， COVID-19及肿瘤免疫与致病机理研究。现任香港大学微生物系免疫学和免疫疗法学讲座教授、博导；香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所所长；香港大学深圳医院客座教授；艾滋病科学杂志AIDS、 JAIDS编委。曾任香港特别行政区卫生署艾滋病顾问局委员，香港免疫学会前主席，武汉大学及南京大学客座教授，中国医学科学院实验动物研究所名誉教授。现任国际艾滋病大会科学组委、中国艾滋病疫苗倡议组织执行委员、卫生部免疫学重点实验室科学委员会的专家顾问及委员、及美国神经内分泌免疫药理学会委员。
陈志伟教授承担过的研究课题包括：香港【大学教育资助委员会主题研究计划、香港卫生署基金、香港艾滋病信托委基金、香港教育资助委员会基金、香港肺尘埃沉着病基金】、【国家973子课题、国家十一五和十二五传染病重大专项分课题、国家自然科学基金】、以及【美国NIHRO1 、amFAR、Gates基金】等。还参与组织了AIDS 2014、 AIDS 2023、 AIDS 2024、 Cent Gardes 2015、APACC 2016-2023艾滋病及艾滋病疫苗等国际会议。在SCI收录的杂志上发表科学论文200余篇。世界前百分之一学者，2023再获科睿唯安《高被引学者》。近年获香港大学校级卓越研究者奖、卓越研究生导师奖、卓越知识交流奖。(http://www.med.hku.hk/aidsinst).